Dead Space 2 segue o protagonista do primeiro game, o engenheiro Isaac Clarke, após os eventos do primeiro jogo. Lá, ele foi exposto a um obelisco alienígena, que mexeu com sua mente e transformou a tripulação da nave USG Ishimura em monstros feitos de cadáveres: os Necromorfos. Agora, na estação espacial The Sprawl, em uma das luas de Saturno, ele tenta lidar com visões de sua namorada morta. Ao mesmo tempo, precisa escapar de uma nova ameaça alienígena. Uma das curiosidades do gameplay é que os inimigos são imunes a dano direto. Por isso, é preciso cortar seus membros com sua arma para realmente eliminá-los.